В двадцать лет Антоний остался без родителей, раздал унаследованное имущество и стал вести отшельническую жизнь сперва в Фиваиде (верхний Египет, на краю Ливийской пустыни), а затем на противоположном берегу Нила. Он не был первым отшельником, но он почитается основателем монашества, потому как первым — в Египте — собрал отшельников в общину, в которой пользовался авторитетом и некоторой властью. Может быть, точнее сказать: монахи собрались вокруг него, — сам Антоний не искал власти и сам большую часть жизни прожил в уединении.
Он учил искусству уединения с Богом, и он же прошел через самое страшное: одиночество, богооставленность. Еще в начале его пути, когда он не был отшельником, но просто жил в уединении на окраине родного села, посещая время от времени таких же благочестивых молитвенников, живших неподалеку, он прошел через период искушений. Антоний был так измотан настолько, что однажды его приняли за покойника и чуть не похоронили. В возрасте 35 лет, дойдя до середины жизни, Антоний решился сделать то, чего не делали до него: уйти в полное уединение, физически. Он двадцать лет прожил на склоне горы в полном молчании; два раза в год верный друг приносил ему еды. В 55 лет он обрел спокойствие духа и внутренний мир. И вот тогда к нему стали приходить люди, и около 305 г. Атоний основал свой первый монастырь в Фаюме.
Сам Антоний не жил в монастырях, которые основывал, но посещал их время от времени. Пост, молитва, смирение, добрые дела, труд, — вот что советовал Антоний сделать главным во внешнем поведении, что же касается внутреннего, он часто повторял, что главным и единственным шагом к познанию любви Божией является познание себя. Во время гонений 311 года Антоний пришел в Александрию, помогал заточенным в тюрьму христианам, присутствовал на суде и допросах, но его самого не арестовали — никто не посмел выступить против него. Он умер в возрасте 105 лет, оставшись как бы вне великих церковных событий своего времени, но на самом деле пребывая их средоточием. Умирая, Антоний просил сохранить место его погребения втайне, боясь, что кто-нибудь похитит его тело и поместит в церковь, чтобы приманивать туда паломников с деньгами. После завоевания Египта арабами его останки были перевезены в Константинополь, а с 1491 века мощи его хранятся в г. Арль (Франция), в храме св. Иулиана.
В то же время почитание Антония достигла вершины в Западной Европе. Кое-где на общественные средства содержали “свинью Антония” (в память о том, как в виде свиньи Антония искушал сатана и был побеждён) в хлеве рядом с храмом, причём свинья свободно бегала вокруг церкви с колокольчиком на шее, а в день св. Антония её закалывали, освящали и раздавали беднякам.